Mona Lisa là tên của Lisa del Giocondo,[9][10] một thành viên của gia đình Gherardini tại Florence và Tuscany và vợ của một thương nhân tơ lụa giàu có người Florence là Francesco del Giocondo.[8] Bức tranh được đặt hàng cho ngôi nhà mới của họ và để kỷ niệm ngày sinh của đứa con trai thứ hai, Andrea.[11]

Danh tính của người mẫu đã được xác định chắc chắn tại Đại học Heidelberg năm 2005 bởi một chuyên gia thư viện người đã khám phá ra một đoạn ghi chú năm 1503 ngoài lề một cuốn sách do Agostino Vespucci viết.[12] Các học giả theo nhiều cách suy nghĩ, xác định ít nhất bốn bức tranh khác nhau là Mona Lisa[13][14][15] và nhiều người là đối tượng của nó. Mẹ của Da Vinci, Caterina,[16] trong một ký ức xa, Isabella của Naples hay Aragon,[17] Cecilia Gallerani,[18] Costanza d'Avalos—người cũng được gọi là "merry one" hay La Gioconda,[15] Isabella d'Este, Pacifica Brandano hay Brandino, Isabela Gualanda, Caterina Sforza, tất cả đều đã được chính da Vinci đặt tên cho người mẫu.[19][20] Danh tính nhân vật ngày nay được cho là Lisa, vốn luôn là một quan điểm truyền thống.[12]

Tên bức tranh xuất phát từ một đoạn miêu tả của Giorgio Vasari trong cuốn tiểu sử da Vinci của ông xuất bản năm 1550, 31 năm sau khi nghệ sĩ qua đời. "Leonardo đã nhận vẽ, cho Francesco del Giocondo, bức chân dung Mona Lisa, vợ ông…."[6] (một phiên bản trong tiếng Ý: Prese Lionardo a fare per Francesco del Giocondo il ritratto di mona Lisa sua moglie).[21] Trong tiếng Italia, ma donna có nghĩa quý bà của tôi. Nó đã trở thành madonna, và cách viết gọn mona. Mona vì thế là một cách đề cập lịch sự, tương tự như Ma’am, Madam, hay my lady trong tiếng Anh. Trong tiếng Italia hiện đại, hình thức ngắn của madonna thường được đánh vần là Monna, vì thế cái tên thỉnh thoảng được đọc là Monna Lisa, hiếm trong tiếng Anh và phổ thông hơn trong các ngôn ngữ Romance như tiếng Pháp và tiếng Italia.

Khi ông mất năm 1525, trợ lý của da Vinci là Salai sở hữu bức tranh và gọi tên nó trong các giấy tờ riêng của mình là la Gioconda, nghệ sĩ đã di chúc để lại bức tranh này cho Salai. Theo nghĩa tiếng Italia là vui vẻ, hạnh phúc hay vui tươi, Gioconda là một tên hiệu của người mẫu, một sự chơi chữ theo hình thức giống cái của tên người chồng bà là Giocondo và tính tình của bà.[8][22] Trong tiếng Pháp, cái tên La Joconde cũng có nghĩa kép như vậy.